I. CHỈ ĐỊNH VÀ HIỆU QUẢ CỦA PPI
PPI được chỉ định rộng rải cho tất cả các bệnh lí liên quan đến bài tiết acid dịch vị
– Loét dạ dày tá tràng do HP, do các NSAIDS, do các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu, do stress và các nguyên nhân khác.
– Hội chứng Zollinger- Ellison
– Trào ngược dạ dày thực quản
– Chống chậm tiêu chức năng
– Xuất huyết tiêu hóa cao không do tăng áp lực tĩnh mạch cửa
– Sau thắt tĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân xơ gan
Trong thực tế lâm sàng PPI được dùng với liều tương đối khác nhau tùy theo từng mục đích:
1. Liều tiêu chuẩn Omeprazole 20mg/ngày Lansoprazole 30mg/ngày Pantoprazole 40mg/ngày Rabeprazole 20mg/ngày Esomeprazole 40mg/ngày
Liều này được dùng trong hầu hết các bệnh lí do rối loạn bài tiết acid dich vị, thời điểm dùng là trước bữa ăn 30-60 phút. Tuy nhiên trong những trường hợp đau cấp người ta cũng có thể sử dụng liều đơn vào bất kì lúc nào, nó cũng được dùng trong điều trị duy trì và điều trị theo nhu cầu.
2.Liều gấp đôi
Được dùng cho các trường hợp trào ngược dạ dày thực quản thể nặng, được chia làm 2 lần, trước các bữa ăn sáng và chiều hoặc tối, trong điều trị nhiễm HP
3.liều gấp ba:
Các trường hợp nặng, các triệu chứng kiểm soát chưa triệt để, một viên thứ 3 uống trước khi đi ngủ là phương án mà 1 số tác giả đã đề xuất.
4.Liều cao:
Gấp 4-6 lần liều tiêu chuẩn được dùng trong hội chứng Zollinger-Eliison hoặc sử dụng qua đường tĩnh mạch trong 72 giờ đầu trong các trường hợp xuất huyết tiêu hóa cao không do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản.
5.Liều duy nhất (liều đơn)
Là liều uống 1 lần, duy nhất, thường áp dụng cho các trường hợp điều trị triệu chứng, điều trị theo nhu cầu.
6.Liều lặp lại (đa liều) : Được sử dụng trong một khoảng thời gian 2 tuần, 4 tuần, 8 tuần hay kéo dài trong nhiều tháng.
Tùy từng bệnh mà thời gian điều trị khác nhau.Một số trường hợp như loét thực quản do trào ngược dạ dày bệnh nhân không thể bỏ được thuốc và phải dùng PPI trong nhiều năm được gọi là những bệnh nhân phụ thuộc PPI
7. PPI được coi như là một thuốc cơ bản trong các phác đồ điều trị diệt HP vì lí do: PPI làm tăng pH dạ dày làm kháng sinh không bị phá hủy và tăng sinh khả dụng như các thuốc amoxicillin, clarithromycin, tinidazol, các thuốc nhóm quinolone. Đây là lí do quan trọng nhất trong việc lựa chọn PPI diệt trừ HP. PPI cũng tạo môi trường thuận lợi cho HP nhân lên và đây là thời điểm mà HP trở nên nhạy cảm với kháng sinh. pH cao cũng giúp cho nồng độ kháng sinh trong dạ dày tăng cao, giúp nó thấm tốt hơn qua lớp nhầy để diệt HP Bản thân các PPI cũng có tác dụng ức chế sự phát triển của HP
Lind và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu vào năm 1999 cho thấy phối hợp amoxicillin và clarithromycin thì tỉ lệ diệt HP là 26%, khi thêm omeprazole tỉ lệ này là 95%. Dùng Metronidazole và clarithromycin thì tỉ lệ diệt HP là 72%, khi thêm omeprazole tỉ lệ này là 91%
8. PPI trong xuất huyết tiêu hóa.
II. DƯỢC ĐỘNG HỌC LÀM THAY ĐỔI TÁC DỤNG CỦA PPI.
1. Những bệnh liên quan đến rối loạn sự tiết acid ở đường tiêu hóa như loét dạ dày tá tràng, trào ngược dạ dày thức quản (GERD) là những bệnh mãn tính ảnh hưởng xấu đến chất lượng cuốc sống bệnh nhân. Số liệu từ các nghiên cứu trong thập kỷ qua cho thấy các thuốc ức chế bơm proton (PPI – proton pump inhibitor) là liệu pháp hiệu quả nhất trong việc kiểm soát các triệu chứng trên trong thời gian dài mang lại hiệu quả điều trị cao hơn so với các thuốc kháng histamine H2 hoặc các thuốc antacid. Các thuốc ức chế bơm proton (PPI): Các thuốc ức chế bơm proton là các dẫn chất benzimidazole. Hiện nay trên trên thị trường có 5 PPI bao gồm : Thế hệ 1: omeprazole, lansoprazole, pantoprazole. Thế hệ 2: rabeprazole, esomeprazole. Tất cả các PPI đều có cùng một cơ chế tác dụng là ức chế men
H+K+ATPase(Error! Reference source not found.). Tuy nhiên, giữa các PPI có sự khác nhau về các tính chất dược lý, điều này đã tạo nên sự khác biệt về hiệu quả lâm sàng.
2. Sự hoạt hóa của các PPI PPI là các tiền dược & là các base yếu. Sau khi uống, chúng được hấp thu vào máu & phân phối đến các khoảng vi kênh. Tại đây, chúng bị ion hóa & chuyển thành dạng hoạt động – dạng sulfenamid với các nguyên tử sulfur bộc lộ. Các nguyên tử sulfur này sẽ gắn kết đồng hóa trị với các nguyên tử sulfur trong nhóm cystein của men H+K+ATPase (bơm proton) làm bất hoạt men này. Từ đó, ức chế giai đọan cuối cùng trong quá trình tạo acid. Một PPI có tốc độ hoạt hóa nhanh sẽ cho thời gian tác dụng nhanh. Sự khác nhau trong quá trình hoạt hóa của các PPI Quá trình hoạt hoá các PPI thì giống nhau nhưng tốc độ hoạt hoá thì hoàn toàn khác nhau. Tốc độ ion hóa cũng là tốc độ hoạt hóa- phụ thuộc vào pKa2 & pH của môi trường. Các PPI có pKa từ 3,6 – 5,0. Rabeprazole có pKa cao nhất (pKa= 5) so với các PPI khác nên tỉ số này có giá trị lớn nhất. Do vậy, rabeprazole có tốc độ hoạt hóa nhanh nhất. Vì thế, đáp ứng của rabeprazole sau liều đầu tiên nhanh hơn so với các PPI khác(1,4). Tác dụng này đã được chứng minh trên cả in vivo & in vitro. Trong một nghiên cứu được tiến hành trên tế bào dạ dày heo, tương tự tế bào dạ dày người. Kết quả cho thấy rabeprazole có tác dụng ức chế bơm proton 100% chỉ sau 5 phút & kéo dài suốt 45 phút của quá trình nghiên cứu. Omeprazole chỉ ức chế được 43% sự tiết acid vào giai đọan đầu & phải sau 45 phút ủ với tế bào thì sự ức chế tiết acid đạt 83%. Cường độ ức chế bơm proton sau liều đầu tiên của các PPIs Sự khác nhau giữa các PPI trong quá trình chuyển hóa Các PPI bị chuyển hóa thành dạng mất hoạt tính nhờ men Cytochrom P450 (CYP) 2C19 ở gan. Dân số chịu tác động của men này được chia thành 3 nhóm: nhóm chuyển hóa rất nhanh, nhóm chuyển hóa nhanh hay vừa, nhóm chuyển hóa kém (có ít CYP 2C19 ở gan). Omperazole chịu ảnh hưởng tác động của CYP 2C19 nhiều nhất; ít nhất là rabeprazole & lansoprazole. Trong nhiều nghiên cứu, người ta tính được tỉ số nồng độ thuốc trong huyết tương của người chuyển hóa kém so với người chuyển hóa rất nhanh là 6 đối với omeprazole & là 2 đối với rabeprazole. Vì vậy, sự khác biệt về tác dụng giữa các cá thể của omeprazole là lớn nhất; ít hơn là rebeprazole & lansoprazole. Điều này đã ảnh hưởng đến liều dùng của omeprazole trên lâm sàng: một số bệnh nhân kiểm soát triệu chứng với liều 20mg/1lần/ngày, trong khi đó có người cần 60 mg, thậm chí 80 mg/1 lần/ngày mới kiểm soát được các triệu chứng. Các thuốc có tác dụng
thay đổi lớn giữa các cá thể như omeprazole làm khó tiên đoán hiệu quả lâm sàng.
3. Kết luận Tuy các PPI có cùng cơ chế tác dụng, nhưng giữa các PPI có nhiều sự khác biệt về mặt dược động học như thời gian tác dụng, mức độ duy trì tác dụng & mức độ đáp ứng với thuốc giữa các cá thể. Nhờ có pKa cao nhất nên rabeprazole được hoạt hóa nhanh hơn & khởi phát tác động nhanh nhất trong các PPI. Đó là yếu tố quan trọng khi bệnh nhân cần giảm nhanh các triệu chứng.
Nhờ ít chuyển hóa qua men CYP 2C19- là men tạo sự khác biệt tác dụng giữa các cá thể nên rabeprazole mang lại khả năng dễ tiên đoán tác dụng hơn omeprazole.
III. CÁC TÁC DỤNG PHỤ CỦA PPI VÀ VẤN ĐỀ AN TOÀN KHI SỬ DỤNG.
Mỗi năm trên thế giới có hàng trăm triệu người phải điều trị PPI trong đó có khá nhiều bệnh nhân phải điều trị PPI lâu dài nhiều tháng nhiều năm.Vì vậy tác dụng không mong muốn và vấn đè an toàn của thuốc được quan tâm một cách đặc biệt. Với trên 35 năm được sử dụng trong lâm sàng người ta thấy PPI là một nhóm thuốc khá an toàn. Các tác dụng không mong muốn là: đau đầu, đau bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón và ngứa..thường là nhẹ và sẽ hết khi dừng thuốc. Tuy nhiên những năm gần đây, một số vấn đề đặt ra khi dùng PPI kéo dài là khả năng gây ung thư, loãng xương và gãy xương, nhiễm trùng, ảnh hưởng đến khả năng hấp thu B12 và Magnesi, đặc biệt là sự tương tác các thuốc PPI với Clopidogrel. Đây là những vấn đề rất lớn được đặc ra trong thực hành lâm sàng [2,6,9].
5.1. Khả năng tương tác giữa PPI và Clopidogrel Môt nghiên cứu trên diện rộng trong vòng 2 năm từ 2011-2013 thấy có hơn 24 triệu đơn kê cho bệnh nhân sử dụng Clopidogrel và có 22,4% trong số đó có sử dụng kèm theo PPI mà ta biết tác dụng của cả 2 thuốc PPI và Clopidogrel đều thông qua CYP2C19. Ái lực của PPI cao hơn nhiều so với Clopidogrel nên được ưu tiên chuyển hóa nhiều hơn, chính vì thế đã có nhiều ý kiến cho rằng vì cùng tranh chấp nhau qua con đường CYP2C19 nên có thể Clopidogrel không được chuyển thành dạng hoạt động một cách đầy đủ do vậy ảnh hưởng tới việc ngăn chặn kết tập tiểu cầu và có thể làm tăng tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc ở những bệnh nhân tai biến mạch máu não khi dùng chung 2 thuốc kéo dài. Tuy nhiên cũng có nhiều ý kiến ngược lại khi cho rằng dùng Clopidogrel kèm theo 1 số loại PPI có chọn lọc không làm gia tăng tỉ lệ tử vong mà ngược lại làm giảm 1 cách có ý nghĩa thống kê các biến chứng của đường tiêu hóa so cới nhóm chỉ dùng Clopidogrel đơn độc[14]
Vấn đề này hiện nay chưa ngã ngũ ví như FDA đã có 1 số cảnh báo về việc sử dụng PPI trên bệnh nhân đang dùng Clopidogrel (FDA khuyên không nên dùng Omeprazole kết hợp Clopidogrel) nhưng đối nghịch lại theo nghiên cứu của COGENT (một nghiên cứu quốc tế đa trung tâm,mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với số lượng 3627 bệnh nhân thu thập từ 393 trung tâm theo dõi trong thời gian trung bình 133 ngày đã đưa ra kết quả khá thuyết phục về việc sử dụng cùng lúc Omeprazole kết hợp Clopidogrel. Cơ sở lí luận chính trong nghiên cứu này là cả 2 nhóm thuốc có tốc độ chuyển hóa rất nhanh nên sau 12 giờ đã không còn thấy dấu vết trong máu. Do vậy nhiều ý kiến bàn luận nếu cần dùng cả 2 thuốc thì nên cách nhau 12 giờ, chẳng hạn dùng PPI buổi sáng và Clopidogrel buổi chiều. Trong thực hành lâm sàng hiện tại nhiều bác sĩ vẫn hay dùng Clopidogrel phối hợp với 1 trong các thuốc PPI trừ Omeprazole để dự phòng các biến chứng về tiêu hóa và tim mạch.
5.2. PPI và nguy cơ gây loãng xương, gãy xương. Cơ sở của giả thuyết PPI ảnh hưởng đến mật độ xương xuất phát từ việc thuốc có thể gây ảnh hưởng tới việc hấp thu calci của cơ thể do PPI làm giảm bài tiết acid trong dạ dày nên làm giảm hấp thu calci Có một số nghiên cứu đã cảnh báo tỉ lệ loãng xương, gãy cổ xương đùi, xương cánh tay, cột sống do sử dụng PPI kéo dài trên 1 năm, đặc biệt ở nhóm người trên 50 tuổi. Những kết luận đã được công bố sau đó Chưa có cơ sở để xác định cơ chế PPI làm tăng loãng xương và gãy xương khi dùng kéo dài.
Tất cả các nghiên cứu công bố trước đó chưa đủ sức thuyết phục về giả định này [3,13,14]
5.3. PPI và vấn đề nhiễm khuẩn Clostridium dífficle của đại tràng.
Từ lâu nhiều nhà nghiên cứu cho rằng sử dụng PPI làm tăng nguy cơ bị nhiễm khuẩn cho người bệnh nhất là môi trường trong bệnh viện. PH của dạ dày cao có thể dẫn đến nhiễm khuẩn hô hấp, nhiễm khuẩn tiêu hóa, thậm chí nhiễm khuẩn huyết,trong đó đáng chú ý nhất là viêm đại tràng do Clostridium dífficle. Tuy nhiên tháng 3/2012 FDA đã tập hợp tất cả các bằng chứng về vấn đề này đẻ xem xét và đi đến những kết luận là không đủ cơ sở để kết luận.
5.4. PPI và vấn đề thiếu hụt vitamin B12
Acid dạ dày chịu trách nhiệm ở khâu đầu tiên trong quá trình hấp thu vitamin B12.Việc PPI làm giảm mạnh bài tiết acid dịch vị về mặt lí thuyết làm một số nhà nghiên cứu nghĩ tới vấn đề này nhưng hiện nay cũng chưa có kết luận cụ thể.
5.5. PPI và vấn đề giảm magnesi(Mg) máu
Có một số tác giả lưu ý khi dùng PPI kéo dài có thể làm thay đổi hấp thu của ruột với magnesi(Mg) máu tuy nhiên các dữ liệu đưa ra chưa đủ độ tin cậy.
5.6. PPI và cơn đột quỵ thiếu máu cục bộ Thuốc ức chế bơm proton (PPI) – được sử dụng rộng rãi để làm giảm acid dạ dày và điều trị chứng ợ nóng – có liên quan đến tăng nguy cơ đột quỵ thiếu máu cục bộ trong một nghiên cứu mới.
Các nghiên cứu quan sát trên toàn quốc ở Đan Mạch, được trình bày tại Hiệp hội Tim mạch Mỹ (AHA) 2016 Scientific Sessions , cho thấy một nguy cơ gia tăng liên quan đến liều đột quỵ thiếu máu cục bộ với tất cả bốn PPI điều tra, nhưng không có nguy cơ tăng lên với 2 histamine (H 2) blockers, được sử dụng để chỉ dẫn tương tự.
Các nhà nghiên cứu, dẫn đầu bởi Thomas Sehested, MD, Đan Mạch, Quỹ tim mạch, Copenhagen, Đan Mạch, lưu ý rằng phát hiện của họ thêm vào một cơ thể đang phát triển của bằng chứng liên PPI với bệnh tim mạch. Ông đã báo cáo rằng các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra PPI làm giảm việc sản xuất oxit nitric dẫn đến rối loạn chức năng nội mô và bệnh lý tim mạch “Nhưng chúng tôi biết, đây là nghiên cứu đầu tiên để xem xét các tác động của thuốc PPI về đột quỵ thiếu máu cục bộ.”
Ông nói thêm, tuy nhiên, “Đây vẫn là một nghiên cứu quan sát, và do khả năng của yếu tố gây nhiễu dư, hiệp hội này không có nghĩa là chỉ ra một hiệu ứng gây bệnh. Thêm những nghiên cứu chỉ ra để nghiên cứu mối liên quan này. Một điểm quan trọng của nghiên cứu này và các nghiên cứu quan sát khác sử dụng PPI và tác dụng phụ trên tim mạch là bệnh nhân không nên dùng PPI mà không có một dấu hiệu rõ ràng. ” Trong bài trình bày của mình, Tiến sĩ Sehested lưu ý rằng theo toa của PPI đã gia tăng nhanh chóng trong thập kỷ qua và tỷ lệ sử dụng PPI cao trong dân số nói chung, mặc dù nhiều bệnh nhân đang dùng các loại thuốc này không có dấu hiệu rõ ràng.