 To read the full-text of this research, you can request a copy directly from the authors.
To read the full-text of this research, you can request a copy directly from the authors.
MỤC LỤCLỜI CÁM ƠN ...............................................................................Trang iLỜI CAM ĐOAN .........................................................................Trang iiTÓM TẮC.....................................................................................Trang iiiMỤC LỤC ....................................................................................Trang ivDANH MỤC BẢNG .....................................................................Trang viDANH MỤC HÌNH ......................................................................Trang viiCHƯƠNG 1. MỞ ĐẦU.................................................................Trang 11.1. Lý do chọn đề tài.....................................................................Trang 11.2. Mục tiêu nghiên cứu...............................................................Trang 1CHƯƠNG 2. LƯỢC KHẢO TÀI LIỆU........................................Trang 22.1. Đại cương................................................................................Trang 22.1.1. Bao đường ...........................................................................Trang 22.1.2. Bao film...............................................................................Trang 32.1.3. Vi Nang ...............................................................................Trang 32.1.4. Bao bằng phương pháp dập viên..........................................Trang 3CHƯƠNG 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................Trang 43.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................Trang 43.2. Phương pháp nghiên cứu.........................................................Trang 53.3. Thu thập thông tin ..................................................................Trang 5CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN..................................Trang 64.1. Bao đường...............................................................................Trang 64.1.1. Các giai đoạn bao đường .....................................................Trang 64.1.2. Bao đường tan ở ruột............................................................Trang 914.1.3. Một số khó khăn gặp khi bao đường ...................................Trang 104.2. Bao film .................................................................................Trang 104.2.1. Nguyên liệu dùng trong bao film.........................................Trang 104.2.2. Một số ví dụ công thức bao..................................................Trang 234.2.3. Kỹ thuật bao film.................................................................Trang 254.2.4. Các thiết bị bao film.............................................................Trang 294.2.5. Đánh giá chất lượng màng bao.............................................Trang 324.3. Thảo luận ...............................................................................Trang 35CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ .....................................Trang 365.1. Kết luận ..................................................................................Trang 365.2. Đề nghị ...................................................................................Trang 36TÀI LIỆU THAM KHẢO .............................................................Trang 372DANH MỤC BẢNG1. Bảng 4.1. Các loại Pharmacoat..................................................Trang 122. Bảng 4.2. Các loại Methocel dùng bao film ..............................Trang 123. Bảng 4.3. Các sản phẩm trùng hiệp của methacrylat aminoeste................................................................................................................Trang 134. Bảng 4.4. Các sản phẩm trùng hiệp của acid methacrylic .........Trang 155. Bảng 4.5. Khả năng hòa tan của HPMCP trong một số hỗn hợp dung môi...............................................................................................................Trang 166. Bảng 4.6. Các sản phẩm trùng hiệp của methacrylat este...........Trang 183DANH MỤC HÌNH1. Hình 4.1. Các giai đoạn bao đường ...........................................Trang 62. Hình 4.2. Cấu trúc các dẫn chất cellulose .................................Trang 113. Hình 4.3. Ảnh hưởng của tỷ lệ DBS đến tốc độ giải phóng dược chất từ pelletPPA tác dụng kéo dài..............................................................................Trang 204. Hình 4.4. Quá trình phun dịch bao.............................................Trang 275. Hình 4.5 sơ đồ cấu tạo súng phun dịch dùng khí nén.................Trang 286. Hình 4.6. Nồi bao truyền thống..................................................Trang 297. Hình 4.7. Nồi bao dùng thiết bị nhúng chìm .............................Trang 308. Hình 4.8 thiết bị manesty Accellacota .......................................Trang 319. Hình 4.9 thiết bị Driam .............................................................Trang 3110. Hình 4.10 thiết bị Freud Hi-coater ..........................................Trang 3111. Hình 4.11. Sơ đồ cấu tạo thiết bị tầng sôi Wurster...................Trang 3212. Hình 4.12. Thời gian rã của viên bao tan ở ruột ......................Trang 3313. Hình 4.13. Cách tính độ gồ ghề của màng bao ........................Trang 344CHƯƠNG 1MỞ ĐẦU1.1. LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI.Việt nam là một trong các nước đang phát triển, có ngành công nghiệp được ổnđịnh ở mức độ trung bình.Có thể xem ở mức độ bào chế thì Việt nam sử dụng tiêu chuẩn Dược điển Việtnam IV. Tùy theo tính chất của từng loại dược chất và mục đích điều trị mà ta chọnnhững phương pháp bào chế thích hợp cho từng loại sản phẩm nhằm tối ưu hóa mụcđích sử dụng thuốc đối với người bệnh. Đặc biệt với dạng thuốc viên bao thì quá trìnhbào chế cần được nghiên cứu để chọn phương pháp bào chế phù hợp. Để tìm hiểu kĩcác phương pháp bào chế viên bao cho nên em lựa chọn đề tài nghiên cứu kỹ thuật bàochế viên bao.1.2. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨUMục tiêu nghiên cứu kỹ thuật bào chế viên bao là nghiên cứu các giai đoạn baovà một số khó khăn khi bao đường; nguyên liệu, kỹ thuật, các thiết bị bao film và đánhgiá chất lượng màng bao trên cơ sở các tài liệu có sẵn nhằm chọn phương pháp bàochế thịch hợp cho từng loại sản phẩm.5CHƯƠNG 2LƯỢC KHẢO TÀI LIỆU2.1. ĐẠI CƯƠNGKỹ thuật bao đường ra đời khá lâu cùng với viên tròn tại Pháp năm 1837-1840,nhưng tới năm 1930, kỹ thuật bao màng mỏng (bao film) mới xuất hiện.Do phát minh về hỗn dịch bao và thiết bị bao cải tiến của Dr. Dale Wurster, cácsản phẩm bao film mang tính thương mại cao được Abbott Laboratories tung ra thịtrường từ năm 1954. Từ đó đến nay, kỹ thuật bao viên không ngừng được phát triểncùng với các thành tựu về chế tạo tá dược bao và hiện đại hóa thiết bị bao.Bao viên nhằm các mục đích sau:- Che dấu mùi vị của dược chất.- Bảo vệ dược chất, tránh các yếu tố tác động ngoại môi như: độ ẩm, ánh sáng,oxy không khí..., làm tăng ổn định của chế phẩm.- Tăng khả năng phân biệt, tránh nhằm lẫn không chỉ trong quá trình sản xuất màcòn cho người sử dụng.- Thuận lợi trong quá trình đóng gói gì không gây bẩn thiết bị, nhiễm chéo do baybụi.- Cải thiện hình thức của viên, tăng độ cứng cho viên.- Cải thiện sinh khả dụng của dược chất: bao tan ở ruột, bao giải phóng dược chấtkéo dài, bao viên thẩm thấu...- Hạn chế sự tương tác giữa các thành phần trong viên bằng cách bao riêng pellettrước khi đóng nang hay dập viên.Các phương pháp bao viên có thể được phân loại như sau:- Bao đường.- Bao màng mỏng/film.- Vi nang- Bao bằng phương pháp dập viên.2.1.1. Bao đường:Là phương pháp bao được phát triển và cải tiến từ phương pháp bao dùng trongngành thực phẩm. Để bao đường, thường dùng nồi bao truyền thống, trước kia làmbằng đồng, hiện nay thay bằng thép không gỉ. Về cơ bản, phương pháp bao đường6không được cải tiến nhiều, chủ yếu vẫn dùng cách bao cổ điển, đa số các công đoạnđược làm bằng tay, phụ thuộc vào kinh nghiệm và qui trình bao kéo dài. Dùng nồi baoPelligrini có thể tăng công suất bao lên 500- 600kg/mẻ.2.1.2. Bao film:Là phương pháp bao phổ biến và phát triển nhất hiện nay. Các thiết bị bao filmđược cải tiến rất nhiều về cách phun dịch cũng như sấy khô, cùng với việc dùng hỗndịch màu (lakes) đã làm cho kỹ thuật bao nhanh, hiệu quả và sản phẩm có màu sắcphong phú, bền vững. Hơn nữa kỹ thuật bao film còn áp dụng để bao hạt và pellet.2.1.3. Vi nang:Là dạng biến đổi của bao film, trong đó nhân bao có kích thước nhỏ (tiểu phân).Kỹ thuật tạo vi nang rất đa dạng: có thể dùng nồi bao truyền thống, máy tầng soi, phunsấy, hoặc dùng phương pháp tách pha ....kỹ thuật chế tạo và ứng dụng của vi nangđược đề cập ở tài liệu chuyên môn riêng.2.1.4. Bao bằng phương pháp dập viênĐược sử dụng từ những năm 50 do hai nhà sản xuất máy dập viên ManestyMachines và Killian đưa ra. Viên bao được làm dựa trên nguyên tắc: dập nhân trước,sau đó dập tiếp lớp võ ngoài. Có loại thiết bị liên hoàn, dập nhân rồi chuyển ngay sangthiết bị dập võ (ví dụ máy Drycota). Loại khác, nhân được dập trên máy dập viênthông thường, sau đó viên được dập tiếp bằng máy dập bao (ví dụ máy Prescota). Cácmáy dập bao thường có công suất thấp, chỉ bằng 1/10 máy dập viên thông thường. Baobằng phương pháp dập khó làm cho lớp võ và nhân liên kết tốt, vì vậy bao bằngphương pháp dập hiện nay ít dùng.7CHƯƠNG 3PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU3.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU3.1.1. Bao đường.3.1.1.1. Các giai đoạn bao đường.- Bao cách ly.- Bao nền.- Bao nhẵn.- Bao màu.- Đánh bóng.3.1.1.2. Bao đường tan ở ruột.3.1.1.3. Một số khó khăn khi bao đường.3.1.2. Bao film3.1.2.1. Nguyên liệu dùng trong bao film.- Polyme dùng trong bao film.- Chất hóa dẻo.- Chất màu.- Dung môi.- Các thành phần khác trong công thức màng bao.3.1.2.2. Một số ví dụ công thức bao.- Bao dung dịch polyme- Bao hỗn dịch polyme.3.1.2.3. Kỹ thuật bao film.- Tính lượng chất bao.-. Kỹ thuật bao.3.1.2.4. Các thiết bị bao film.8- Nồi bao.- Thiết bị tầng sôi.3.1.2.5. Đánh giá chất lượng màng bao.- Chỉ tiêu theo chất lượng Dược Điển.- Một số phương pháp đánh giá chất lượng của màng bao.3.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU- Nghiên cứu bằng phương pháp hồi cứu- Tra Dược điển Việt Nam IV3.3. THU THẬP THÔNG TIN- Các yêu cầu trong DĐVN IV- Các tài liệu trên các trang web đã được nghiên cứu- Các bài giảng, sách, báo về kỹ thuật bao.9CHƯƠNG 4KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬNTrên cơ sở các tài liệu có sẵn, theo tài liệu nghiên cứu của TS. Phạm Thị MinhHuệ, nghiên cứu kỹ thuật bào chế viên bao cho kết quả cụ thể như sau:4.1. BAO ĐƯỜNG4.1.1. Các giai đoạn bao đườngBao đường có 5 giai đoạn, có thể mơ tả hình như sau1. Viên nang bao4. Bao màu2. Bao cách ly5. Bao bóng3. Bao nén vàbao nhẵnHình 4.1. Các giai đoạn bao đường4.1.1.1 Bao cách ly (sealing)Các chất bị hỏng bởi ẩm và nhiệt hoặc các chất dể bị thấm ra lớp vỏ bao như cácdầu hoặc acid…, trước khi bao nền cần phải bao cách ly vì bao nền sử dụng dung mơilà nước. Ngun liệu dùng bao cách ly là các polyme như: shellac, cellulose acetatphtalat (CAP), polyvinyl acetat phtalat (PVAP) hoặc các nhựa acrylic. Ngồi ra còndùng thêm tá dược chống dính như talc, nếu cần. Các polyme được hòa tan trong dungmơi hữu cơ, sau đó bao viên từ 1 - 4 lớp tùy theo tính hút ẩm của nhân. Tiếp đó dungmơi phải được để bay hơi hồn tồn bằng cách sấy khơ sau khi bao 12 giờ ở nhiệt độ25 - 300 C. Do các polyme sơ nước và là các polyme dùng cho màng bao tan ở ruộtnên thường kéo dài thời gian rã của viên, nhất là khi lớp bao dầy. Lớp bao cách ly làmtăng độ cứng của viên.Ví dụ cơng thức bao cách ly:Shellac (loại đã tẩy trắng)40 phầnCồn 90060 phần104.1.1.2. Bao nềnBao đường có thể làm cho khối lượng của viên tăng lên từ 30 -50%, chủ yếu ởgiai đoạn bao nền. Bao nền làm tròn các góc cạnh của viên, để bao được nhanh nêndập viên mặt lồi. Trước khi bao phải cho viên vào nồi bao, quay trong một khoảng thờigian nhất định để loại các viên không đủ độ bền cơ học, giảm bớt các rìa viên. Sau khiquay sàng bỏ viên vỡ và bột mịn. Có hai cách bao:4.1.1.3. Bao từng lớp (lamination process)Đây là cách bao truyền thống. Cách bao như sau: cho viên vào nồi bao, sấy nóngviên. Cho tá dược dính vào thấm đều viên, sau đó cho bột vào đồng thời sấy khô viên.Việc đưa tá dược vào nồi bao thường làm bằng tay. Tiến hành bao nhiều lớp như vậycho tới khi phủ nhẵn các góc cạnh của viên (8 - 10 lớp). Trong giai đoạn này, khả năngsấy khô rất quan trọng vì nếu sấy chậm làm kéo dài thời gian bao và viên có thể bị ướt,dính vào nhau. Các tá dược dính thường dùng trong bao nền: siro đơn, siro gôm, dịchthể gelatin, dung dịch PVP….Bột bao là các tá dược trơ như: tinh bột, calci carbonat,talc, bột đường….Sau khi bao viên phải được sấy khô tiếp vì nếu viên ẩm sẽ ảnhhưởng tới chất lượng lớp bao màu. Ví dụ công thức bao nền:Tá dược dính:Gelatin2,25%Bột gồm acacia2,25%Đường57,25%Nước38,25%Bột:Calci carbonat40%Titan dioxyd5%Talc25%Bột đường28%Bột gôm acacia2%Bao từng lớp có nhược điểm là gây bay bụi, nhiễm bẩn khu vực sản xuất, lượngtá dược bao khó chuẩn hóa mà phụ thuộc vào kinh nghiệm.4.1.1.4. Bao hỗn dịch (suspension process)Bao hỗn dịch là bột và tá dược dính lõng được trộn chung thành hỗn dịch và phunvào viên. Bao nền với hỗn dịch có thể được làm tự động với thiết bị cải tiến cho phép11phun dịch bao tự động (ví dụ nồi bao Butterfly,Huttlin, Đức). Thiết bị này có thể bốchơi nước nhanh, rút ngắn thời gian bao. Ví dụ công thức bao hỗn dịch:Bột:Calci carbonat6,8 kgTalc1,8 kgTinh bột1,0 kgTitan dioxyd0,4 kgBột được trộn, cho qua rây125 µmSiro:Nước10,0 kgDextrin0,5 kgĐường22,5 kgDextrin được hòa tan trong nước, đun sôi dung dịch, thêm đường hòa tan. Lượngsiro trên phối hợp với 8 kg bột để tạo thành hổn dịch. Lượng dịch bao này dùng để baonền cho khoảng 50kg viên.4.1.1.5. Bao nhẵn.Bao nhẵn để làm nhẵn mặt viên, chuẩn bị cho bước bao màu. Có thể dùng sironóng hoặc hỗn dịch để bao nhẵn. Khi bao cho một từng ít một dịch bao vào viên, quaycho thấm đều viên rồi sấy khô. Cứ tiếp tục như vậy cho tới khi mặt viên nhẵn (khoảng10 lần). ví dụ công thức bao nhẵn:Siro 70%Hỗn dịch 1:Tinh bột69gCalci carbonat69gĐường572gNước290mlHỗn dịch 2:Đường70 phầnTitan dioxyd5 phầnNước100 phần124.1.1.6. Bao màuTrong giai đoạn này, chất màu được pha trong siro rồi bao lên viên để đạt đượcđộ đậm màu như mong muốn. Có hai loại chất màu được dùng:- Chất màu tan trong mước: Chất màu được hòa tan trong siro với cường độ màutăng dần rồi bao viên. Đây là cách bao cổ điển, có nhược điểm là màu bao hay bịloang, khó đồng nhất giữa các lô mẻ. Hơn nửa, bề mặt viên trước khi bao màu phảithật nhẳn, nếu không màu không đều. Để khắc phục các nhược điểm này, hiện nayngười ta dùng chất màu không tan, bao dưới dạng hỗn dịch.- Chất màu không tan trong nước: là chất màu không tan trong nước được hấpphụ trên bề mặt muối nhôm (lakes). các chất màu này bao nhanh, lớp bao màu khôngcần dầy mà màu vẫn đồng nhất, màu bền, dùng cho cả bao đường và bao film ( xemphần bao film).4..1.1.7. Đánh bóngĐánh bóng làm cho màu viên sáng lên, viên bóng và đẹp hơn. Cho viên vào nồiđánh bóng, làm nóng viên, thêm các tá dược làm bóng như parafin, sáp ong, sápCarnauba, PEG rắn…Có thể đánh bóng bằng một số phương pháp sau:- Hòa tan hoặc phân tán chất đánh bóng vào dung môi hửu cơ, phun vào viêntrong nồi bao rồi sấy khô.- Dùng sáp lót nồi.- Dùng vãi lót nồi có tẩm dung dịch hoặc hổn dịch làm bóng.- Dùng chất làm bóng dưới dạng bột mịn.- Dùng dầu khoáng để đánh bóng.4.1.2. Bao đường tan ở ruộtCó thể bao đường tan ở ruột bằng cách kết hợp bao đường với bao film. Nếu baolớp bao tan ở ruột sau khi bao đường thì khó có lớp bao nào kết dính tốt với vỏ baođường nên thường phối hợp polyme tan ở ruột trong công thức bao đường. Polyme hayđược dùng theo cách này là Eudragit L100 - 55 (xem phần bao film). ví dụ công thứcbao đường tan ở ruột:Hổn dịch siro:Eudragit L100-5515gNước35g13Siro 67%50gBột talcHổn dịch màu:Siro 67%935gGôm arabic 64%30gOxyd sắt vàng ( Sicopharm Yellow 10)35gCông thức trên áp dụng để bao khoảng 2 kg viên. Qui trình bao giống như baođường: rót hổn dịch siro vào viên trong nổi bao cho ướt viên, sau đó rắc dần bột talc(100g), thổi gió nóng sấy khô viên, quá tŕnh lặp lại như vậy cho tới khi hết hổn dịchsiro. Hổn dịch màu được bao dần lên viên cho tới khi hết công thức.4.1.3. Một số khó khăn gặp khi bao đường.- Nứt, vỡ vỏ bao: Do hàm ẩm còn lại trong các giai đoạn bao vượt quá giới hạncho phép, làm cho các lớp bao co giản khác nhau sau một thời gian gây nứt màng bao.Nếu trong quá tŕnh bao dùng bột có độ xốp cao, nước dễ bay hơi hơn trong khi bao,giảm được hiện tượng này.- Vỏ bao dính: Do có mặt đường khử nên khó sấy khô sau khi bao. Hiện tượngnày xảy ra khi trong dịch bao có chứa chất màu có tính acid nhẹ, hoặc trong khi baonhiệt độ sấy cao hoặc sấy lâu làm thủy phân đường.- Viên lốm đốm: xảy ra sau khi đánh bóng các viên có bề mặt không nhẵn, sápđánh bóng có thể tập trung vào những chỗ lõm trên mặt viên.4.2. BAO FILMBao film là quá trình tạo một lớp màng mỏng đồng nhất bao gồm polyme, chấthóa dẻo, chất màu và các chất phụ gia khác trên bề mặt của viên, hạt, pellet, tiểu phân.So với bao đường, màng bao film rất mỏng, chỉ từ 10 -100µm. Quá trình bao nhanhnên ít ảnh hưởng tới nhân bao.4.2.1. Nguyên liệu dùng trong bao film4.2.1.1 Polyme dùng trong bao film.Đa số các polyme dùng bao film là các dẫn chất của cellulose, ngoài ra còn cócác sản phẩm trùng hiệp của methacrylat và acid methacrylic. Tùy theo mục đích sửdụng, có thể chia thành hai nhóm.4.2.1.2. Polyme dùng bao bảo vệ14Các polyme dùng cho màng bao bảo vệ là dùng cho các viên qui ước, nhằm mụcđích bảo vệ, che dấu mùi vị dược chất, tăng vẻ đẹp cho sản phẩm.Các dẫn chất của celluloseCác dẫn chất thường dùng là methyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose,hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose. Cấu trúc của các dẫn chất đều làether cellulose, trong đó mỗi đơn vị anhydroglucose được phép thế ba nhóm hydroxyl(hình 4.2). chiều dài của chuổi polyme và loại nhóm thế sẽ quyết định độ nhớt củanguyên liệu.PolymeNhóm thế (R)Methyl cellulose (MC)-Hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC)-CH3H-CH2-CH(OH)- CH3Hydroxypropyl cellulose (HPC)CH3Hydroxyethyl cellulose (HPC)-CH2-CH(OH)- CH3H-CH(OH)-CH3-HCH2OROHHOR HHOHHOROCH2OROHHOR HHOHORCH2ORO HHHOR HOHHORHình 4.2. Cấu trúc các dẫn chất celluloseHPMC được sử dụng sớm nhất để bao film (1963). HPMC tan được cả trongnước và dung môi hửu cơ. Màng bao với HPMC cứng, có sức căng cao, ít hút ẩm, bềnvới các yếu tố ngoại mô, không có mùi vị riêng và ít ảnh hưởng đến thời gian rã củaviên. Vì thế HPMC được sử dụng rất rộng rãi để bao. HPMC dể phối hợp với các chấtmàu và các chất phụ khác. Công thức bao với HPMC thường phối hợp với các chấthóa dẻo như PEG 6000 để tăng tính mềm dẻo của màng bao, chất chống dính như titandioxyd, talc để dể bao. Tuy nhiên tính chất cơ lý của màng bao phụ thuộc vào độ nhớtcủa HPMC, loại và tỷ lệ các chất phụ trong công thức bao. Ở trên thị trường có một số15loại HPMC với các tên thương mại như Pharmacoat (Shin Etsu - Nhật), Methocel(Colorcon), Pharmacoat có bốn loại với các độ nhớt khác nhau (bảng 4.1)Bảng 4.1. Các loại PharmacoatLoạiPharmacoat 603Pharmacoat 645WPharmacoat 606Pharmacoat 615Độ nhớt ( CP)2,4 - 3,63,6 - 5,14,8 - 7,212 - 18Methocel có nhiều loại, để dùng cho bao film thường dùng các loại có độ nhớtthấp ( bảng 4.2). HPMC độ nhớt thấp có thể bao dung dịch 10 - 15%. Ngoài dùngtrong bao film, HPMC còn được dùng làm tá dược dính của viên nén hoặc tá dược choviên (( cốt)) hòa tan khi bào chế thuốc tác dụng kéo dài.Bảng 4.2. Các loại Methocel dùng bao filmLoạiE3 PRE.LVE5 PRE.LVE6 PRE.LVE15 PRE.LVE50 PRE.LVK3 PRE.LVĐộ nhớt ( mPa.s, dung dịch 2%, 200c2,4 - 3,64 -65-712 -1840 - 602,4 - 2,6HPC tan được trong nước dưới 400c, tan trong cồn và một số dung môi hữu cơ.Màng HPC dể bắt dính và làm khô nên thích hợp bao nền. Tuy nhiên khi dùng để baomàng thường phải kết hợp với các chất bao khác vì một mình HPC, màng bao thườngyếu. HPC hay được dùng làm tá dược thuốc viên.HEC tan được trong nước nhưng không tan trong các dung môi hữu cơ. Màngbao HEC thường hay bị dính nên phải thêm các chất chống dính vào công thức khibao.MC ít được dùng hơn so với các polyme trên vì thiếu các sản phẩm thương mạicó độ nhớt thấp. MC hay được dùng làm tá dược dính để bào chế viên nén, tăng độnhớt cho một số dạng thuốc như hỗn dịch, nhũ tương.....Polyme acrylicLoại polyme dùng để bao bảo vệ là các sản phẩm trùng hiệp của methacrylataminoeste. Loại này không tan trong nước nhưng hòa tan trong môi trường acid có PHdưới 4. Nguyên liệu có thể được cung cấp dưới dạng bột; dung dịch trongisopropanol/aceton có thể pha loãng được trong ethanol, aceton, methylen clorid; hỗndịch trong nước. Nói chung loại polyme này dể bao vì có độ nhớt thấp, ít khi đòi hỏiphải thêm chất hóa dẻo. Công thức bao thường phải thêm các chất chống dính như16talc, magnesi stearat. Polyme acrylic được dùng dưới tên thương mại là Eudragit( bảng 4.3). màng bao Eudragit trơn, bóng, dể phối hợp với các chất màu.Bảng 4.3. Các sản phẩm trùng hiệp của methacrylat aminoestePolyvinyl ( PVA)PVA là một polyme tổng hợp tan trong nước có công thức (C 2H40)n với khốilượng phân tử trung bình 30.000 - 200.000 tương ứng với n = 500 - 5000. PVA gần đâyđược sử dụng khá rộng rải vì người ta nhận thấy PVA có thể tạo ra màng bao film cóđộ bền cơ học cao, rất ít hút ẩm, không ảnh hưởng đáng kể đến thời gian rã của viên,giá thành thấp.PVA nên phối hợp với các chất hóa dẻo như: PEG 4000, propylenglycol, triacetin, lecithin. PVA được tập đoàn Colorcon - UK bán với tên thương mại làOpadry AMB.4.2.1.3. Polyme dùng để bao tan ở ruột (enteric polymers)Mục đích bao tan ở ruột:- Tránh phân hủy dược chất trong môi trường acid (enzym, kháng sinh...)- Tránh kích ứng dạ dày (natri salicylat, aspirin, một chất thuộc nhóm chống viêmkhông steroid như diclofenac, ketoprofen...).- Thuốc tác dụng tại chổ ở ruột ( các thuốc kháng khuẩn đường ruột).17- Các thuốc chỉ hấp thu ở ruột non nên cần tập trung nồng độ thuốc cao tại vùnghấp thu.- Thuốc giải phóng kéo dài hay nhắc lại.USP 24 qui định viên kháng acid trong 2 giờ, sau đó phải rã trong vòng 45 phút.Sự giải phóng dược chất từ viên trong môi trường dịch ruột phụ thuộc vào nhiều yếu tốnhư: bậc thang pH của dường tiêu hóa, hoạt động của hệ enzym trong đường tiêu hóa,thời gian viên đi qua đường tiêu hóa. Vì vậy nguyên liệu dùng để bao viên tan ở ruộtphải đáp ứng các yêu cầu sau:- Kháng dịch vị.- Dể thấm dịch ruột.- Ngoài ra còn phải đáp ứng yêu cầu chung đối với màng bao film như: bền vững,không độc hại, giá thành chấp nhận được, dể áp dụng, không đòi hỏi các thiết bị đặtbiệt....Để có được một màng bao đáp ứng đầy đủ các yêu cầu trên cơ thể phối hợp haihoặc nhiều loại polyme trong cùng một màng bao.Acetyl phtatyl cellulose ( CAP)CAP là este của acid acetic và acid phtalic với cellulose, có nhóm thế là: - CO CH3, -CO-C6H4-COOH. Đây là một trong những polyme dùng để bao tan ở ruột đượcsử dụng sớm và rộng rãi nhất, được áp dụng lần đầu bởi Eastman Kodak năm1940.CAP nguyên liệu thường chứa một lượng acid phtalic tự do nên các dược điểnthường qui định giới hạn acid. CAP dể thủy phân, trong môi trường dịch ruột bị enzymesterase phân hũy làm rã màng bao.CAP không tan trong nước, cồn và các hydrocarbon chlorinat. Có thể dùng mộttrong các loại dung môi sau để bao: aceton, ethylacetat - isopropanol ( 1:1), aceton ethanol ( 1:1), aceton - methanol ( 1: 1 hoặc 2:3), aceton - methylen clorid ( 1:3), CAPcó thể háo ẩm và thấm dịch vị, nếu thêm các chất hóa dẻo hoặc các polyme sơ nước cóthể chống ẩm tốt hơn dùng một mình. Các chất hóa dẻo hay được kết hợp với CAP là:acetyl monoglycerid, butyl phthaly, butyl glycolat, dibutyl tartrat, diethyl phthalat,glycerin, propylen glycol, triacetin, triacetin citrat...màng CAP có thể thấm một số chấtion hóa như: kali iodid, amoni clorid. Trong những trường hợp đó cần phải bao nềntrước khi bao màng CAP.Dạng giả nhựa ( pseudolatex) phân tán thành hổn dịch trong nước được bán vớitên thương mại là Aquateric ( FMC Corp), với kích thước tiểu phân phân tán khoảng0.2µm, hỗn dịch chứa 10 - 30% chất rắn có độ nhớt 50 - 100mPa.s.18Polyvinyl acetat phthalat (PVAP)PVAP được áp dụng để bao film tan ở ruột từ năm 1957 bởi Millar ( Canada).PVAP dể bị thủy phân giải phóng acid phtalic và acid tự do, vv́ thế trong tiêu chuẩn củanguyên liệu thường qui định giới hạn hàm ẩm. Độ tan của PVAP trong một số dungmôi như sau: methanol (50%), methanol/methylen clorid ( 30%), ethanol 95% (25%),enthanol/ nước ( 30%). Dạng phân tán được trong nước tạo hỗn dịch có thể dùng dungmôi nước để bao ( Suteric - FMC Corp).ShellacShellac là nhựa đã tinh chế do loài sâu Laccifer lacca tiết ra, có nguồn gốc từ ẤnĐộ và vùng Viễn Đông. Shellac không hòa tan trong nước, không tan trong dung dịchacid, tan trong dung dịch kềm nên thích hợp cho màng bao tan ở ruột. Shellac đượcdùng từ rất lâu với nhiều mục đích khác nhau như: bao nền để chống ẩm, bao tan ởruột, bao tác dụng kéo dài. Shellac tan tốt trong ethanol nóng, thường dùng dung dịch35 - 40% trong cồn để bao. Do có nguồn gốc tự nhiên nên tiêu chuẩn chất lượng củashellac rất khác nhau, phụ thuộc vào nguồn nguyên liệu. Trong quá trình bảo quản,màng bao shellac có xu hướng làm tăng thời gian rã, thay đổi tốc độ hòa tan dược chấttừ viên.Polyme acrylicLoại polyme dùng để bao tan ở ruột là các sản phẩm trùng hiệp của acidmethacrylic. Các polyme này do còn gốc acid carboxy tự do nên có thể tạo muối vớicác chất kềm và tan ở PH trên 5,5. Các polyme acid methacrylic được chế dưới nhiềudạng khác nhau ( bảng 4.4).Bảng 4.4. Các sản phẩm trùng hiệp của acid methacrylicTên khoa họcn1:n2KLPTR1,R219LoạiDạng chế tạoEudragitL 30DPoly( methacrylat,(ethylacrylat)1:1L100 - 55250 000BộtH, C2H5Poly (methacrylic,methylmethacrylatHỗn dịch nước30%1:1135 000CH3,CH3L12,5L100Dung dịch12,5/isopropanolBộtPoly (methacrylicacid,methylmethacrylat)CH3,CH31:2135 000S 12,5S 100Dung dịch12,5/isopropanolBộtLoại Eudragit L 100, S 100 là dạng bột, khi bao phải hòa tan trong dung môi hữucơ, trong đó loại L 100 tan được ở dịch ruột từ pH 6, loại S 100 tan trong dịch ruột từpH7. Eudragit L 30D là dạng hỗn dịch nước thế hệ 1, loại L 100 - 55 là thế hệ 2 đượcbán dưới dạng bột phân tán được trong nước, tan được trong dung dịch ruột từ pH 5,5.Cellulose acetat trimellitat ( CAT).CAT là dẫn chất của cellulose với nhóm thế là - CO - CH3, -CO-C6H3-(COOH)2.Về mặt hóa học CAT giống với CAP, nhưng thêm một nhóm acid carboxylic gắnvới nhân thơm. CAT hòa tan ở dung dịch có pH khoảng 5,5, vì vậy màng bao có thểđược hòa tan ở ngay vùng đầu ruột non. Độ tan của CAT trong các dung môi hữu cơtương tự như CAP. Các chất hóa dẻo kết hợp với CAT là: triacetin, acetylatmonoglycerid, diethyl phtalat.Hydroxypropylmethylcellulose phtalat ( HPMCP)HPMCP dẫn chất của cellulose với nhóm thể là: - CH 3, -CH2CH(OH)CH3, -CO C6H4-COOH. HPMCP không tan trong nước nhưng tan trong dung dịch kiềm và hỗnhợp dung môi aceton/ nước ( 95:5). giống như CAP và CAT, khi bao HPMCP cần phảithêm các chất hóa dẻo như triacetin, acetylat monoglycerid, diethyl phtalat.Trên thị trường có một số loại HPMCP có độ nhớt khác nhau: HP - 50, HP - 55,HP -55S ( Neo Unicap Co., Ltd) ( 50,55 chỉ độ pH của dung môi hòa tan x10), trongđó dạng HP - 55S có trọng lượng phân tử cao hơn cả, tạo màng bao có độ bền cơ học20cao, ít thấm ẩm. Ngoài ra còn dạng hỗn dịch phân tán trong nước thường ký hiệu là,, ,,F . Có thể dùng một số dung môi sau để bao (bảng 4.5).Bảng 4.5. Khả năng hòa tan của HPMCP trong một số hỗn hợp dung môi.Hỗn hợp dung môiHP 55HP 50Aceton/methanol 1:1++Aceton/ethanol 1:1+＊Methylen clorid/ethanol 1:1+++ : dể tan, tạo dung dịch trong suốt＊: ít tan, tạo dung dịch đục mờ4.2.1.4. Polyme dùng bao kéo dài giải phóng dược chất.Polyme loại này áp dụng để bao viên, hạt, pellet để bào chế dạng thuốc giảiphóng kéo dài hoặc giải phóng kiểm soát.Ethyl cellulose ( EC)EC là dẫn chất của cellulose với nhóm thể là - CH 2 -CH3. EC là một loại polymelý tưởng và được dùng rất phổ biến để bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài. EC khôngmùi, không vị, có độ ổn định tương đối ca, không hút ẩm, có độ nhớt vừa phải nên cóthể ứng dụng tạo ,,cốt,, hoặc bao.EC không tan trong nước, khi bao thường dùng một sốdung môi hữu cơ để hòa tan. Có thể dùng một mình EC hoặc kết hợp với một polymekhác như HPMC hoặc PEG để tăng tính dẻo dai của màng bao.EC còn được chế tạo dưới dạng hỗn dịch nước để bao với tên thương mại làAquacoat ECD ( FMC Corp.). Aquacoat có chưa 30% chất rắn, trong đó EC chiếm24,5 - 29,5%,pH = 4,0 - 7,0, kích thước tiểu phân chất rắn nhỏ hơn 0.5µm. Khác vớibao dung dịch, khi dùng hỗn dịch nước EC để bao thì sau khi bao xong cần phải cógiai đoạn ủ ( curing) để cho các chuổi polyme được liên kết hoàn toàn với nhau, màngbao mới ổn địnhPolyme acrylicCác polyme acrylic dùng để bao kiểm soát giải phóng là các sản phẩm trùng hiệpcủa methylat esta. Cấu trúc của các methylat ests polyme tương tự như methacrylicacid polyme nhưng không còn nhóm carboxylic tự do ( bảng 4.6). Các nguyên liệu nàykhông tan trong nước và các dung dịch có pH khác nhau, nhưng chúng có thể trương21nở chậm trong nước và thấm ẩm. Để có một màng bao kiểm soát giải phóng thuốc tốtthường thay đổi tỷ lệ chất bao, phối hợp hai loại Eudragit RL và RS, phối hợp thêmmột số polyme thân nước là dẫn chất của cellulose hoặc PEG. Độ tan của methylat estepolyme trong các dung môi hữu cơ tương tự như methacrylic acid polyme.Bảng 4.6. Các sản phẩm trùng hiệp của methacrylat este.Tên khoa họcn1:n2:n3KLPTLoạiEudragitDạng chế tạoPoly(ethylmethacrylat).( methylmethacrylat)1:2:1800 000NE30DHỗn dịch nước30%1:2:0,2150 000RL 12,5Poly(ethylacrrylat,methylmethacrylat) triethylamonioethylmethacrlat22Dung dịch 12,5trong hỗn hợpisopropanol/acetonHạtcloidR= - CH2-CH2-N+( CH3)3 CI-RL100Hỗn dịch nước30%RL30DRS12,5Poly(ethylacrylat,methylmethacrylat) triethyamonioethylmethacrylat1:2:0,1150 000HạtClorid+R=-CH2-CH2-N (CH3)3CIRS 100-Dung dịch 12,5trong hỗn hợpisopropanol/acetonRS 30DHỗn dịch nước30%4.2.1.5.Chất hóa dẻoCùng với các polyme, chất hóa dẻo có tác dụng làm tăng độ mềm dẻo của màngbao, chống nứt võ và tăng khả năng bám dính của màng bao và nhân bao.Chất hóa dẻo là các nguyên lieeujcos khối lượng phân tử thấp, có khả năng làmthay đổi tính chất vật lý của polyme nhằm cải thiện độ mềm mại và dẻo dai của màngbao. Người ta thường phối hợp các chất hóa dẻo và polyme tương đối giống nhau vềmặt hóa học. Ví dụ: glycerin, propylen glycol dùng hóa dẻo một số dẫn chất củacellulose có nhóm - OH. Cơ chế hóa dẻo là có thể kéo dãn màng polyme hoặc làm chomàng polyme có tính đàn hồi, dẫn đến dẻo dai hơn. Đa số các polyme có cấu trúc vôđịnh hình hoặc tỷ lệ kết tinh ít. Nếu polyme có cấu trúc tinh thể thì khó hóa dẻo đượcdo không phá dở được cấu trúc mạng tinh thể bên trong các phân tử.Sự lựa chọn chất hóa dẻo phải căn cứ vào tính chất của nguyên liệu,tính chất chấthóa dẻo và tỷ lệ dùng. Độ nhớt của chất hóa dẻo rất quan trọng, nó ảnh hưởng tới tínhthấm của màng bao, độ dính, độ tan, độ bền của màng bao. Tỷ lệ chất hóa dẻo có thểthay đổi từ 1 - 50% so với khối lượng các chất rắn trong công thức bao.Các chất hóa dẻo có thể được phân thành ba nhóm:Các polyol- Glycerin- Propylen glycol.23- Polyethylen glycol ( PEG 200 - 6000).Các este hữu cơ.- Este phthalat ( diethyl, dibutyl).- Dibutyl sebacat.- Este citrat ( triethyl, acetyl triethyl, acetyl tributyl).- Triacetin.Dầu /glycerid- Dầu thầu dầu.- Acetylat monoglycerid.- Dầu dừa cất phân đoạn.Cơ thể tác động của chất hóa dẻo là làm thay đổi các tính chất sau của màng bao:- Tăng độ dài chuổi polyme hoặc kéo dãn màng bao film.- Giảm suất đàn hồi.- Giảm sức căng của màng bao.Trong bao film, hay xảy ra hiện tượng tróc màng và kéo màng qua các rãnh khắctrên bề mặt viên. Chất hóa dẻo có tác dụng giảm lực co rút màng nên giảm tróc, đồngthời tăng khả năng kết dính làm cho màng bao dính được vào các rãnh khắc, do vậy cóthể giảm được các hiện tượng trên.Ngoài tác dụng làm dẻo, các chất hóa dẻo còn ảnh hưởng tới tính thám của màngbao. Theo Crank,s, tính thấm của màng bao được biểu thị theo phương trình:Trong đó:P là tính thấmD là hệ số khuếch tán.S là hệ số tanQuá trình thấm ẩm của màng bao xảy ra theo 2 bước:(1) Sự hòa tan ẩm trong nguyên liệu bao(2) Khuếch tán ẩm qua màng baoChất hóa dẻo có thể nằm xen giữa cấu trúc của polyme nên có thể thay đổi độ tan,hệ số khuếch tán của màng bao, do đó làm thay đổi tính thấm của màng bao. Ví dụ khidùng PEG 400 và 1000 để hóa dẻo màng bao HPMC đều làm tăng hệ số khuếch táncủa nước qua màng HPMC.24Chất hóa dẻo cũng có thể làm thay đổi tốc độ giải phóng dược chất khi bao màngkiểm soát giải phóng. Ví dụ khi bao pellet phenylpropanolamin hydroclorid (PPA) tácdụng kéo dài bằng Aquacoat ECD được hóa dẻo với dibutyl sebacat ( DBS), cho thấytỷ lệ chất hóa dẻo càng cao, tốc độ giải phóng dược chất càng giảm ( hình 4.3).Hình 4.3. Ảnh hưởng của tỷ lệ DBS đến tốc độ giải phóng dược chất từ pelletPPA tác dụng kéo dài.4.2.1.6. Chất màu.Chất màu đưa vào công thức bao nhằm mục đích tăng vẽ đẹp cho sản phẩm, dểdang phân biệt sản phẩm,cản ánh sáng để tăng độ ổn định thuốc, ngoài ra còn giúp chocác nhà sản xuất quảng cáo tên sản phẩm. Các chất màu được sử dụng phải là cácnguyên liệu an toàn, được chứng nhận có thể dùng được trong thực phẩm hoặc dượcphẩm. Ngoài ra chúng ta phải bền vững và có giá thành chấp nhận được. Có thể chiacác chất màu thành ba lọa:Các chất màu hữu cơ tan và không tanNhóm chất màu tan được như Sunnset Yellow, Patent Blue V, Quinolin Yellew,Tatrazine,Erythrosine....các chất màu không tan (lakes) là phức hợp của các chất màutan được (10 -50%) với nhôm hydrat. Nhôm hydrat được tạo ra bằng phản ứng giữanhôm clorid và natri carbonat, sau đó chất màu được hấp phụ trên bề mặt nhôm hydrat.25 |
